IT之家 9 月 13 日消息，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE，簡稱狼瘡）是一種常見的慢性自身免疫疾病，其發(fā)病機制復(fù)雜，至今尚未完全明確。近日，科學(xué)家鑒定了一類由單個基因（PLD4）缺陷導(dǎo)致的狼瘡。5 位狼瘡腎炎病人都存在 PLD4 的基因缺陷，它引發(fā)了免疫系統(tǒng)的過度反應(yīng)。

2025 年 9 月 10 日，由浙江大學(xué)良渚實驗室、東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心和浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院等單位合作完成一項題為“Loss-of-function mutations in PLD4 lead to systemic lupus erythematosus”的研究論文在 Nature 發(fā)表。該研究首次證實人類 PLD4 缺陷可導(dǎo)致 SLE 并闡明了其致病機制，為 SLE 的精準(zhǔn)診療提供了重要理論依據(jù)。

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PLD4 定位于內(nèi)體-溶酶體且具有單鏈核酸外切酶活性，其在樹突狀細胞（DCs）、B 細胞及單核細胞中高表達，主要功能是降解內(nèi)源及外源性單鏈核酸，以維持溶酶體內(nèi)的核酸穩(wěn)態(tài)進而調(diào)控 TLR7 和 TLR9 信號通路的激活。然而，人類 PLD4 缺陷與疾病的相關(guān)性尚未見報道。

研究團隊通過全外顯子組測序，在五例狼瘡性腎炎患者中鑒定到 PLD4 基因存在雙等位基因突變。進一步分析表明，患者免疫細胞內(nèi)炎癥信號通路尤其是 I 型干擾素通路顯著激活，其中 DCs 中 TLR7 / TLR9 信號通路及其下游 I 型干擾素應(yīng)答明顯增強，并伴隨多種炎癥因子表達水平升高。

通過酶活測定發(fā)現(xiàn)，患者來源細胞中突變的 PLD4 蛋白單鏈核酸外切酶活性均顯著降低，從而削弱其對內(nèi)體-溶酶體內(nèi)單鏈核酸底物的降解能力。該功能缺陷進而引起 TLR7 / TLR9 信號通路的異常激活，并觸發(fā)強烈的自身免疫反應(yīng)。

此外，與健康對照及不攜帶 PLD4 變異的 SLE 患者相比，患者外周血單個核細胞（PBMCs）及單核細胞在 TLR9 激動劑（CpG-DNA）刺激下均表現(xiàn)出更強的炎癥應(yīng)答；在 PLD4 缺陷的細胞系中同樣觀察到炎癥信號通路上調(diào)及對 CpG-DNA 的反應(yīng)增強，進一步表明 PLD4 功能缺失參與該異常免疫反應(yīng)的發(fā)生。

為揭示 PLD4 缺失在 SLE 中的致病機制及其主要效應(yīng)免疫細胞群，研究人員構(gòu)建了 Pld4 基因敲除小鼠模型。結(jié)果顯示，Pld4 缺陷小鼠表現(xiàn)出典型的狼瘡樣表型，包括體重減輕、脾臟腫大、自身抗體升高及腎臟免疫復(fù)合物沉積等。多組織炎癥分析顯示，腎臟是 Pld4 缺陷后受累最為顯著的器官，與人類患者的臨床腎臟表型高度一致。

進一步對 Pld4 缺陷小鼠腎臟的轉(zhuǎn)錄水平及免疫細胞分型分析顯示，缺陷小鼠腎臟中不僅實質(zhì)細胞炎癥反應(yīng)增強，還伴有大量免疫細胞浸潤，尤其是 DCs、漿細胞（PCs）及 T 細胞等的顯著增多。通過混合骨髓嵌合實驗，研究證實漿細胞樣樹突狀細胞（pDCs）和 PCs 的異常擴增是腎臟免疫細胞大量浸潤的始作俑者，闡明了 PLD4 在維持免疫穩(wěn)態(tài)中的關(guān)鍵作用。

在治療探索方面，基于患者與小鼠模型中異常上調(diào)的 I 型干擾素信號通路，研究團隊采用 JAK 抑制劑巴瑞替尼（baricitinib）對 Pld4 缺陷小鼠進行干預(yù)。結(jié)果顯示，該治療可顯著緩解缺陷小鼠體重下降、自身抗體產(chǎn)生及組織炎癥等自身免疫表型。此外，baricitinib 同樣在患者來源的 PBMCs 中有效抑制了 I 型干擾素通路的過度激活，為攜帶 PLD4 突變的 SLE 患者提供了潛在的精準(zhǔn)治療策略。

綜上所述，該研究揭示了 PLD4 缺陷導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡的致病機制，不僅拓展了對 SLE 遺傳背景的理解，也為未來開展基于基因分型的個體化治療提供了重要依據(jù)。

▲ PLD4 缺失致使 pDCs、B 細胞持續(xù)活化 TLR7/9 信號通路，引發(fā)自身免疫

良渚實驗室博士后王欽濤，良渚實驗室博士生朱泓昊、孫相威，東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心研究員張昌明，良渚實驗室博士生馬雙悅為該論文共同第一作者。良渚實驗室 / 東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心劉志紅院士，良渚實驗室研究員俞曉敏，良渚實驗室 / 浙江大學(xué)教授周青為該論文共同通訊作者。

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關(guān)鍵詞： 細胞 炎癥 信號 紅斑狼瘡 基因缺陷 致