近日，Intercept Pharmaceuticals宣布其奧貝膽酸（Ocaliva，OCA）治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的上市申請收到FDA的完整回應函（CRL）。

FDA在CRL中表示，他們已經完成了對該新藥上市申請（NDA）的審查，并確定目前的數據不支持奧貝膽酸獲得批準。根據CRL的內容，任何重新提交有關OCA治療NASH的NDA，都至少需要成功完成REGENERATE研究的長期結果階段。

(資料圖片)

基于FDA的此次CRL，Intercept決定停止NASH領域所有投資，重新聚焦到罕見病和感染性肝病領域。

PART.01

屢戰屢敗的奧貝膽酸

奧貝膽酸是一種法尼酯X受體（FXR）激動劑，FXR通常在腸與肝 臟中表達，是膽酸、炎癥反應、纖維化與代謝通路的關鍵調節分子。由于FXR的活化可以降低肝細胞內的膽酸濃度，因此早在2016年5月，奧貝膽酸被FDA批準聯合熊脫氧膽酸（UDCA）用于UDCA單藥治療應答不佳的原發性膽汁性膽管炎（PBC）成人患者，或單藥用于無法耐受的PBC成人患者。

圖1. 奧貝膽酸知識圖譜，來源：藥渡數據

在NASH適應癥領域，奧貝膽酸是全球第一個進入III期臨床的NASH藥物。然而，其上市歷程卻一波三折。2020年6月，Intercept宣布收到FDA給出的奧貝膽酸治療NASH引起的肝 臟纖維化新藥申請的CRL，暫時拒絕了奧貝膽酸該適應癥的上市申請。CRL指出，奧貝膽酸基于替代組織病理學終點的潛在益處仍不確定，沒有充分證據能夠支持奧貝膽酸被批準用于NASH引起的肝 臟纖維化適應癥。FDA建議Intercept針對奧貝膽酸進行長期研究，以證明其安全性和有效性。

奧貝膽酸的此次申請是基于III期REGENERATE研究的兩次期中分析數據。這是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究，共納入2480例患者，旨在評估奧貝膽酸治療伴有肝纖維化的非肝硬化NASH患者的安全性和有效性。

去年7月，Intercept公布了REGENERATE研究的第二次期中分析數據。結果顯示，接受奧貝膽酸（25mg，每日1次）治療18個月時有22.4%的患者實現了纖維化程度至少改善1級且未出現NASH惡化，而安慰劑組達到該指標的患者只有9.6%（p<0.0001）；10mg奧貝膽酸組的數據與安慰劑組沒有統計學差異。

不過，肝 臟組織學的改善只能支持奧貝膽酸申請加速批準。今年5月19日，FDA就奧貝膽酸召開了胃腸藥物咨詢委員會。專家就奧貝膽酸治療NASH適應癥進行了投票，結果為12人反對，2人支持，2人棄權。專家委員會認為，奧貝膽酸的臨床試驗使用了替代終點，而且奧貝膽酸還有引起藥物性肝損傷的風險。因此，此次FDA在CRL中提出需要完成長期隨訪的成功臨床數據。

Intercept的失敗再次驗證了NASH賽道的殘酷性，那么，NASH藥物研發為何如此艱難？

PART.02

復雜致病機理

導致藥物研發困難

作為全球流行的主要肝 臟疾病之一——非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝 臟損傷。NASH是NAFLD的一種嚴重形式，大約有15%-25%的NAFLD患者會發展為NASH。

NASH被定義為5%以上的肝 臟脂肪變性，合并炎癥、肝細胞損傷，伴或不伴肝纖維化。由于NASH階段慢性炎癥和肝纖維化將造成患者肝 臟不可逆受損，被認為是進展成肝硬化、肝衰竭或肝細胞癌等終末期肝病的關鍵階段。

有別于其他疾病，NASH的致病機理相當復雜。它的發生與脂肪酸累積、胰島素抵抗、免疫信號異常等多個因素都有關系，而最重要的致病途徑尚無定論。目前，在NASH領域最廣泛接受的發病機制是二次打擊假說。即酒精、肥胖、糖尿病等因素給肝 臟帶來了初次打擊，誘發肝 臟脂肪聚集，它增加了肝 臟對第二次打擊的敏感性。在此基礎上，多種細胞或炎癥因子導致脂肪酸過氧化，使肝細胞遭受第二次打擊，造成炎癥、壞死和纖維化。

由于發病機制復雜，目前除印度曾批準一款NASH藥物外，無論是FDA、EMA還是NMPA，都不曾批準過一款針對NASH適應癥的藥物上市。

此前，由于研發的NASH新藥存在無效或副作用大等問題，導致吉利德、諾華、輝瑞、Genfit等紛紛落敗。例如Genfit公司研發的雙PPAR α/δ激動劑——elafibranor，由于在治療NASH和纖維化的III期RESOLVE-IT臨床試驗中，沒有達到NASH消除且纖維化沒有惡化的預定主要替代療效終點，最終被迫終止該項目的研發。吉利德的ASK1抑制劑selonsertib也在兩項臨床試驗失敗后宣布終止。

盡管NASH藥物研發困難重重，但藥企們并未就此放棄。如今，這一領域已初現曙光。

PART.03

后起之秀——Resmetirom

2022年12月，Madrigal宣布從羅氏引進的甲狀腺激素受體β亞型（THR-β）激動劑Resmetirom用于治療NASH的III期MAESTRO研究達到了雙重主要終點。

圖2. Resmetirom知識圖譜，來源：藥渡數據

THR-β在人體肝 臟中高表達，其能夠調節脂代謝，降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯和致動脈粥樣硬化性脂蛋白，還可以通過促進脂肪酸的分解和刺激線粒體的生物發生來減少脂肪毒 性并改善肝功能，進而減少肝 臟脂肪。因此，THR-β激動劑具有通過調控多種肝 臟代謝通路來治療NASH的潛力。

在III期MAESTRO研究中，共納入966例NASH患者，按1:1:1隨機分為三組，分別接受Resmetirom 80mg、100mg或安慰劑治療。結果顯示：

? 在NASH緩解且纖維化不惡化的主要終點上，高劑量組、低劑量組和安慰劑組的發生率分別為30%、26%、10%；

? 在纖維化改善≥1級且NASH不惡化的主要終點上，三個組的發生率分別為26%、24%、14%；

? 在次要終點LDL-C降幅上，三個組分別為-16%、-12%、1%。

結果意味著Resmetirom不僅能夠緩解NASH，還帶來了心血管指標的改善。

在安全性方面，Resmetirom的表現也是非常不錯，最常見的不良反應是治療初期出現的輕中度腹瀉和惡心。綜合來看，Resmetirom已大大超出預期。因此，在Madrigal公布這一臨床數據的當天，公司股價暴漲234.68%。受這一事件的催化，國內“NASH概念股”公司股價也大幅上漲。那么，國內有哪些公司在布局NASH藥物研發的管線？

PART.04

國內NASH藥物研發進展

表1. 國內部分在研NASH藥物，來源：根據公開資料整理

歌禮制藥

在國內，歌禮制藥在抗病毒和抗肝病藥物研發領域建樹頗深。圍繞NASH領域，歌禮制藥進行了多項前瞻性布局。其中ASC41是由歌禮自主研發的一款靶向肝 臟的前藥，其活性代謝產物為THR-β激動劑。與Resmetirom相比，ASC41與THR-β受體結合親和力以及處理能力更強。

ASC40是歌禮/Sagimet Biosciences合作研發的一款靶向脂肪酸合成酶（FASN）的抑制劑。FASN是新脂質合成途徑中的一種關鍵酶，能催化合成棕櫚酸，以使其他脂肪酸和復合脂質得到進一步分解。該通路導致NASH患者肝 臟中產生多余的脂肪，并激活纖維化和炎癥機制。

在ASC40治療NASH的IIb期臨床試驗中，結果顯示，NASH各項關鍵標志物有統計學意義上的顯著減少，包括肝 臟脂肪含量、炎癥和纖維化標志物，進一步驗證了早期研究中觀察到的結果。

拓臻生物

拓臻生物開發的THR-β靶點管線TERN-501，于今年3月在美國啟動了單藥以及與其旗下內源性膽汁酸調節因子（FXR）激動劑TERN-101聯合用藥的II期臨床研究。在NASH的新藥研發上，拓臻生物還布局了VAP-1抑制劑TERN-201等。

眾生藥業

眾生藥業的ZSP-1601是一款泛磷酸二酯酶（PDE）抑制劑，具有全新的作用機制。臨床前研究結果表明，ZSP-1601在多個肝纖維化動物模型上展現了顯著抗炎和抗肝纖維化的作用。另外，眾生藥業的NASH新藥ZSP-0678也已進入了I期臨床階段，該藥物為過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）α/δ雙重激動劑。

此外，國內還有雅創醫藥的HPG-1860、圣和藥業的SH-2442、豪森藥業的HS-10356等均進入臨床試驗階段。

PART.05

市場潛力巨大 臨床需求未滿足

何時迎來爆發？

根據流行病學調查數據預估，全球NASH患者約為1.9億~5.8億人，龐大的患者群體也意味著巨大的NASH藥物市場。據Evaluate Pharma和弗若斯特沙利文預測，2025年全球NASH藥物市場規模可達350億~400億美元。

然而，面對將近400億美元的藍海市場，無論是FDA、EMA還是NMPA，都不曾批準過一款針對NASH適應癥的藥物上市，這意味著NASH有大量的臨床治療需求尚未被滿足。因此，盡管NASH藥物研發充滿著巨大的不確定性，仍然有越來越多的藥企躬身加入其中。未來如果Resmentirom能率先打破僵局，將刺激NASH領域的大爆發。同時，希望國內創新藥企能夠快速跟上，在NASH領域實現彎道超車。

參考資料：

1. Intercept receives complete response letter from FDA for obeticholic acid as a treatment for pre-cirrhotic fibrosis due to NASH.

2. Zou, Huimin et al. (2022) Epidemiology and disease burden of non-alcoholic steatohepatitis in greater China: a systematic review. Hepatology international 16,1: 27-37. DOI:10.1007/s12072-021-10286-4.

3. 《醫藥行業：NASH藥物，百億市場下一城》，2023-01-06，西南證券.

4. Akero hits endpoints in midphase NASH trial, linking candidate to improvements in fibrosis. Retrieved September 13, 2022 from https://www.fiercebiotech.com/biotech/akero-hits-endpoints-midphase-nash-trial-linking-candidate-improvements-fibrosis.

專欄作者

小時光

生化與分子生物學背景，曾從事食管鱗癌的分子分型工作，熟悉各實體瘤的發病機制和用藥方案。現以發現和傳播知識為謀生手段，學無止境，希望自己永遠保持謙虛的心態和可塑性，和各位同道一起迎接醫藥領域的黃金時代。

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